原发性渐进性言语失用症

描述

• 原发性渐进性言语失用症（Primary Progressive Apraxia of Speech， 简称PPAOS）是一种神经退行性疾病, 主要影响产生言语所需的运动程序的规划和编程（planning and programming of movement） (Botha, H., & Josephs, K. A., 2019) 。这种疾病的特点是发音错误（添加音、扭曲音）和韵律障碍（缓慢割裂的言语）。 患者也可能很难开口（发起言语）。
• 该疾病的病发是进行性的，最初时主要影响言语。 每一位患有渐进性言语障碍的患者都必须被怀疑为潜在的 PPAOS患者。
• 男女的患病风险没有显著不同。另外，目前还没有已知的环境、社会经济或教育因素与罹患该疾病的风险有关 (Duffy, J. R., Utianski, R. L., & Josephs, K. A., 2020) 。
• 25%的PPAOS 的患者有神经退行性疾病的阳性家族史 (Duffy, J. R., Utianski, R. L., & Josephs, K. A., 2020) 。
• PPAOS 是一种罕见的神经退行性疾病. 目前尚未有研究调查其具体的患病率。 然而，估计为每 100,000 人中有 4.4 人罹患PPAOS (Botha, H., & Josephs, K. A., 2019) 。

诊断标准（来源：Botha, H., & Josephs, K. A., 2019 ） 病人的主诉是《我知道该说什么，但我就是无法说出来》
纳入标准
发病隐匿的进行性言语障碍。 言语失用是临床评估时唯一或主要的言语障碍。 如果同时存在构音障碍，则这一症状不如言语失用严重。 如果有任何支持失语症诊断的证据，则应当调低诊断为言语失用症的概率。
排除标准
临床观察到的缺陷可被更好地归因于其他神经系统疾病或其他生理疾病。 认知层面的症状可被更好地归因于一种精神病学范畴的诊断。 语言评估/神经心理学评估时有明显的证据支持医生怀疑原发性进行性失语症。 存在构音障碍的症状，并且比言语失用的症状更严重。 如果在病情进展的早期，有着显著的情景记忆、视觉记忆和视觉知觉障碍，则应怀疑阿兹海默病。 如果在病情进展的早期，有着显著的行为障碍，则应怀疑额颞叶失智症。 如果在病情进展的早期，有着显著的帕金森综合征的症状、跌倒及眼球运动异常，则应怀疑进行性核上性麻痹。 如果在病情进展的早期，有着显著的帕金森综合征的症状、肌张力障碍、意念运动失用症（ideomotor apraxia）或其他认知病征和/或者其他不对称的运动病征，则应怀疑皮质基底节综合征。 如果临床上有显著的上运动神经元和/或下运动神经元损伤，则应怀疑运动神经元疾病。

当PPAOS病情进展时，其他他神经退行性损伤（例如运动、语言和行为障碍）也可能出现。但是，言语失用往往仍然是主要症状。

神经影像学

当言语失用症是唯一或主要症状时，功能性磁共振成像（fMRI）及18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）成像集中显示出了与该疾病有关的、两个精确的区域：上运动前皮层和辅助运动皮层。弥散张量成像（DTI）则显示出了灰质萎缩下方和胼胝体内的局灶性白质束变性（来源：Josephs, K. A. et al., 2014）。

如前所述，PPAOS 不会影响语言（language）。 因此，负责语言的额下回和颞外侧区在病情进展的早期不受影响 （来源：Botha, H., & Josephs, K. A., 2019）。

PPAOS的亚型

原发性进行性言语失用症分为三种主要亚型：

1. 语音亚型的特点是扭曲的语音（例如 catastrophe → catatophe）和添加音（例如 apple → papple）。
2. 韵律亚型的特点是缓慢割裂的言语。
3. 当两种亚型的特点均不明显时，或当言语障碍太严重而无法评估亚型时，该亚型被称为混合亚型（来源：Utianski, R. L. et al., 2018）。

关于每种PPAOS亚型的首发症状和病情演变的研究及信息非常少。但是，已知第一次临床评估时的亚型诊断具有预后价值并可以影响病情的进展。韵律亚型通常会更快、更具侵袭性地进展为核上性麻痹（来源：Utianski, R. L. et al., 2018）。这一亚型的患者也更经常表现出发病早、且快速衰退的帕金森综合征。与之相对，语音亚型通常表现为进展更快的运动性言语障碍和更严重的失语症（来源：Whitwell et al., 2017）。

这两种亚型均显示辅助运动皮层（Supplementary motor cortex，简称SMA）的萎缩。当使用核磁共振成像时，韵律亚型显示出 SMA 的局灶性萎缩，而语音亚型则额外地显示出前额皮质和小脑的萎缩。

在语音亚型中，DTI成像显示SMA双侧萎缩，该萎缩双侧延伸至上额叶区、胼胝体和扣带回。韵律亚型的DTI成像则显示右小脑上脚萎缩。

最后，两种PPAOS亚型的 FDG-PET 成像均显示SMA 代谢减退。语音亚型的双侧额上区、岛区和小脑也显示代谢减退（来源：Utianski, R. L. et al., 2018）。

其他的体征和症状

原发性进行性言语失用症通常与非语言性口腔失用症（Non-verbal oral apraxia）相关。这种失用症表现为难以进行涉及面部、嘴巴或喉部的非言语运动。大约 2/3 的 PPAOS 患者存在非语言性口腔失用症。当怀疑口腔失用症时，可以通过要求患者模仿简单的动作来验证怀疑，例如：吹气、鼓起脸颊、吹口哨和伸出舌头（来源：Botha, H., & Josephs, K. A., 2019）。

行为方面，在整个疾病发展的过程中也可注意到短暂的变化。根据魁北克跨学科记忆诊所 (Clinique interdisciplinaire de mémoire du CHU de Québec ，简称CIME) 收集的数据，最常见的行为变化是焦虑、易怒和失去抑制力。

我们在临床环境中收集的初步数据表明：执行功能在疾病诊断后通常会受到损害。鉴于患者平均在发病后仅两年多一点就会就诊，可以认为这些症状是在疾病发展大约 2-3 年后出现的。不过，也有一些研究既没有提到执行功能随着 PPAOS 的发展而发生的变化，也没有提到这些功能保存完好。请注意，无论执行功能是否受损，都不构成PPAOS 的诊断标准。然而，由于 执行功能与前额叶皮层密切相关，因此这些症状确实可能出现。总之，我们可以通过多种测试来验证这些症状，例如画钟测试、卢里亚测试（Luria's test）、五边形绘制测试和倒数（100减7）。执行功能损伤的另一个迹象是认知评估过程中展现出的执着（perservation，例如：医生让病人举出五种动物，然后在下一个测试时，病人始终在举出更多的动物）。

颠倒《是》和《不是》(例如：当问到病患是否吃了早餐时，即便病患想要表达吃过了，他/她会脱口而出 «没», 而后改口说«吃过了»，总之，病人的《是》和《不是》不再可信，这种症状是抑制解除的一种。)（Yes/No reversal）是另一个可能的临床现象，尽管这种情况很少见（来源：Josephs, K. A. et al., 2014）。

在 PPAOS 病情发展的过程中，以下的认知功能大部分保存完好：

• 记忆
• 视觉空间功能
• 理解力
• 认知（gnosis）

原发性进行性言语失用症的病情发展

PPAOS 患者的长期病情发展过程尚不清楚。 有些患者会出现额叶障碍（执行功能、行为障碍）。 然而，尚未有研究描述这种疾病的线性演变，并且患者之间存在显着的异质性。 一般来说，PPAOS 患者病情的进展速度比原发性进行性失语症 (PPA) 患者慢得多。

帕金森综合征的症状通常会在患病 2-3 年后出现，例如对侧活动僵化（contralateral activation，可使用Froment's maneuver测试）、手指运动减慢和自发运动减少。 最常见的症状是运动迟缓和面部僵化（facial masking）。 意念运动性失用症也可能与帕金森综合征并发。(来源：Botha, H., & Josephs, K. A., 2019; Josephs, K. A. et al., 2014).

PPAOS 是Tau蛋白病的一种。 因而，它通常倾向于进展为进行性核上性麻痹 (PSP) 或皮质基底综合征 (CBS) (来源：Utianski, R. L. et al., 2018)，以上疾病都是帕金森综合征包含的病理原因。 PSP 的特点是僵硬、跌倒、假性球麻痹、垂直凝视麻痹、吞咽困难、认知障碍和人格改变。 CBS 则表现为皮质损伤的症状（例如：失用症、图写感丧失（agraphesthesia）、触觉不识症（触觉不识症））与运动障碍症状（例如：僵硬、肌张力障碍、肌阵挛）的结合。

在极少数情况下，PPAOS 会进展为肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。 这类情况的演变尚不清楚，但鉴于 ALS凶险的病情发展，预计这种PPAOS 的进展也会更快。

在整个病情的进展中，言语失用将一直是主要症状。 最初，言语困难可能仅限于长且发音复杂的单词。为弥补这一困难，患者会放缓言语，并将言语分段。 渐渐的，更简单的单词也将难以发音。最后，在发病7-10年后，疾病将发展为完全沉默症（complete mutism）（来源：Duffy, J. R.、Utianski, R. L. & Josephs, K. A., 2020）。

一般来说，患者不会出现日常生活活动（例如：如厕、穿衣）及家居生活活动（例如：烹饪、维修、财务等）的困难。然而，根据 CIME 收集的数据，在整个疾病过程中，在这些活动中出现某些困难的情况并不罕见。此外，许多患者报告说，他们的言语困难导致他们提前退休，改变了他们的日常生活活动，并减少了他们的社交互动（来源：Utianski, R. L. et al., 2018）。

大多数患者会出现吞咽困难并伴有短暂的窒息。 吞咽困难通常在吞咽液体时更加明显（来源：Josephs, K. A. et al., 2014）。

随着疾病的进展，额叶变性可导致行为改变、原始反射出现和执行功能障碍 (来源：Utianski, R. L. et al., 2018; CIME 数据, 2020) 。

原发性进行性言语失用症的病情发展也可导致尿失禁、构音障碍（痉挛或运动减退）、失语症和语法错误（主要是书写；来源：Botha, H., & Josephs, K. A., 2019）。 除了帕金森综合征的进展之外，实践能力（praxis）丧失、口腔失用症、构音障碍也会恶化，直到导致姿势不稳定和跌倒（来源：Josephs, K. A. et al., 2014）。

原发性进行性言语失用症 (PPAOS) VS原发性进行性失语症的非流利/语法缺失亚型（nfvPPA）

与 PPA 的非流利/语法缺失亚型不同，PPAOS 中很少出现语法错误。 如前所述，在 PPAOS 中，言语会变得犹豫而割裂，但语言（词汇、阅读、写作、语法、理解）和记忆力通常保存完好。

这两种神经退行性疾病也有一些共有特征：

• 颠倒《是》和《不是》（Yes/No reversal）
• 非语言性口腔失用症
• 帕金森综合征

如何检测PPAOS

有必要考虑到：PPAOS的患者通常能顺利通过MoCA 和 MMSE 等认知测试，并且他们的分数不会随着疾病的进展而急剧下降（CIME 数据，2020）。 然而，为了进行更有效的认知评估，由于患者有言语障碍，还是应该让他们用书面的形式回答。

为有效区别言语障碍（如PPAOS）与语言障碍（如PPA非流利/语法缺失亚型），PPAOS的诊断需要测试与语言相关的所有功能。

提醒：语言vs言语
语言 （language）
语言包括多种功能： 理解单词（语义）、句子和言语（speech） 词汇访问（找到正确的单词） 生成语言（语法） 重复单词和短语 阅读读与书写
言语（speech）
语言在神经肌肉层面的执行：说话的行为。 构音障碍：神经肌肉执行言语的能力受损。 受损的言语可以是松弛的、痉挛的、共济失调的、运动不足/多动的、和混合的。 PPAOS 中通常不会出现构音障碍。 言语失用：言语运动的规划（planning）和编程（programming）受损。

如有犹疑，应由言语病理学家进行完整评估以帮助建立明确的诊断。

有关语言或言语障碍的完整筛查顺序，参阅我是一名临床医生，我想确诊一例PPA

在整个评估过程中，尤其是在自发性言语（spontaneous speech）中，注意是否有以下症状：

• 扭曲或添加（例如catastrophe→castrophe）
• 发声(articulating)/发音(pronouncing)困难
• 言语碎块（speech blocks）
• 缓慢且割裂的言语
• 语音性错语（例如，papple 代替 apple）或语义性错语（例如，pear 代替 apple）

如前所述，PPAOS 的病理原因通常是 Tau 蛋白病。 因此，有必要询问及评估可能指向帕金森综合征的、运动领域的病情变化：

• 运动迟缓
• 步行速度减慢
• 帕金森病步态（较小的支撑多边形、慌张步态（festinating）、弯腰姿势等）
• 跌倒
• 面部僵化
• 身体僵硬

总体而言，语言能力应该保存得较好。 然而，言语可能会变得缓慢、割裂，和/或充满发声错误（添加音、扭曲音）。

护理病患：

关于完整的初始护理，参阅医务人员如何诊断、护理PPA病例。

在检测到患者存在言语障碍后，建议将患者转介至言语治疗（speech therapy）。 在原发性进行性言语失用症的情况下，言语/语言病理学家的主要作用是计划并引入增强性、替代性的沟通方法（例如：使用平板电脑、象形图/符号、书面沟通等） 。 为了获得最佳护理，必须在病程中尽早转诊患者。

目前尚无有效的药物治疗方法。 然而，在该疾病中，病患的心理非常重要。 临床医生应注意该疾病的心理、社会影响，因为言语障碍会导致患者的孤立和焦虑情绪。

参考文献

1. Botha, H., & Josephs, K. A. (2019). Primary Progressive Aphasias and Apraxia of Speech. Continuum (Minneapolis, Minn.), 25(1), 101–127. – https://doi-org.acces.bibl.ulaval.ca/10.1212/CON.0000000000000699.
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3. Josephs, K. A., Duffy, J. R., Strand, E. A., Machulda, M. M., Senjem, M. L., Gunter, J. L., Schwarz, C. G., Reid, R. I., Spychalla, A. J., Lowe, V. J., Jack, C. R., Jr, & Whitwell, J. L. (2014). The evolution of primary progressive apraxia of speech. Brain : a journal of neurology, 137(Pt 10), 2783–2795. – https://doi-org.acces.bibl.ulaval.ca/10.1093/brain/awu223.
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